Hoffnung auf raffinierte Antibiotika – wissenschaft.de

Auch der Einfluss der „bösen Jungs“ lässt sich ausnutzen: Forscher berichten, dass ein im Zuckerrohr gefundener berüchtigter Erreger zur Quelle einer neuen Klasse dringend benötigter Antibiotika werden könnte. Sie enträtselten den ausgeklügelten Mechanismus, mit dem der „Kampfstoff“ eines Pflanzenpathogens für uns gefährliche Bakterien abtöten kann. Dies könnte nun den Weg für die Entwicklung von Antibiotika ebnen, gegen die „Krankenhauskeime“ nahezu keine Resistenzen entwickeln, sagen die Forscher.

Von einer „Antibiotika-Krise“ ist die Rede: Die Wunderwaffen der Medizin verlieren zunehmend ihre Kraft – einige bakterielle Krankheitserreger haben Resistenzen gegen gängige Wirkstoffe entwickelt. Wer sich mit einem solchen resistenten Keim ansteckt, riskiert den Tod, denn die medizinischen Möglichkeiten nähern sich dann dem Stand von vor mehr als 100 Jahren. Mittlerweile fallen jährlich tausende Menschen hartnäckigen Krankheitserregern zum Opfer. Es besteht daher ein dringender Bedarf an alternativen Wirkstoffen zu bisherigen Antibiotika.

Seit einiger Zeit konzentriert sich die Forschung auf einen Wirkstoff, der aus einer überraschenden Quelle stammt: Er wird von dem Pflanzenpathogen Xanthomonas albilineans produziert, das bei Zuckerrohr die sogenannte Blattstreifenbildung verursacht, die zu großen Ernteschäden führt. Es wird vermutet, dass der Erreger das sogenannte Albicidin nutzt, um Pflanzen zu schädigen und dadurch deren Ausbreitung ermöglicht. Bei der Erforschung des Wirkstoffs entdeckten Wissenschaftler neben seiner Funktion bei der Bildung von Streifen auf Blättern eine starke antibakterielle Wirkung: Lösungen mit Albicidin töteten viele Keime ab, die beim Menschen Krankheiten verursachen können.

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Wie wirkt Albicidin?

Es wurde bereits gezeigt, dass die Wirkung auf der Störung eines Enzyms beruht, das nur in Pflanzen und Bakterien vorkommt. Menschen und Tieren könnte so eine Behandlung mit dieser Substanz erspart bleiben. Die Verwendung von Albicidin für die Entwicklung von Antibiotika wurde jedoch bisher durch Unklarheiten darüber behindert, wie der Wirkstoff in das bakterielle Enzymsystem eingreift. Wie ein internationales Team unter Beteiligung von Forschern der TU Berlin jetzt berichtet, haben Fortschritte in der Kryo-Elektronenmikroskopie-Technologie entscheidende Erkenntnisse ermöglicht. Durch die Untersuchung tiefgefrorener Protein-DNA-Komplexe konnten die Wissenschaftler die ausgeklügelten Mechanismen, die der Albicidin-Wirkung zugrunde liegen, im Detail aufzeigen.

Wie die Wissenschaftler erklären, richtet sich der Wirkstoff gegen ein Protein namens DNA-Gyrase, das sowohl in Pflanzen als auch in Bakterien vorkommt. Dieses Enzym bindet an DNA und verdreht sie – ein lebenswichtiger Prozess für eine ordnungsgemäße Zellfunktion. Dazu muss Gyrase die DNA-Doppelhelix kurz durchtrennen. Dies ist ein heikler Punkt, da gebrochene DNA für Zellen tödlich wäre. Normalerweise setzt Gyrase während seiner Arbeit schnell zwei DNA-Stücke zusammen. Genau an dieser Stelle greift Albicidin ein, wie jetzt eisige Blicke in den Mikrokosmos zeigen.

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Raffiniertes Blockieren mit Potenzial

Es wurde festgestellt, dass Albicidin eine L-Form bildet, die es ihm ermöglicht, auf raffinierte Weise sowohl mit Gyrase als auch mit DNA zu interagieren. In diesem Zustand kann sich das Enzym nicht mehr bewegen, um die Enden der DNA zu verbinden, erklären die Forscher. Demnach ist die Wirkung von Albicidin vergleichbar mit einem sperrigen Element, das zwischen zwei Zahnräder geklemmt wird. „Es war ein großes Privileg zu sehen, wie das Molekül an sein Ziel bindet und wie es funktioniert“, sagt Co-Autor Dmitry Ghilarov von der Jagiellonen-Universität in Krakau und dem John Innes Center in Norwich.

Ein wichtiger Aspekt ist den Wissenschaftlern zufolge, dass sich der Wirkmechanismus von Albicidin deutlich von dem Mechanismus herkömmlicher Antibiotika unterscheidet. Daher könnten das Molekül und seine Derivate wahrscheinlich gegen viele derzeitige antibiotikaresistente Bakterien wirksam sein. „Angesichts der Art der Wechselwirkung macht es auch Sinn, dass Albicidin es Bakterien erschwert, Resistenzen zu entwickeln“, sagt Ghilarov. „Jetzt, da wir die Struktur verstehen, können wir versuchen, diese Bindungstasche weiter auszunutzen und die Substanz weiter zu modifizieren, um ihre Wirksamkeit und pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern“, erklärt Ghilarov.

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Auch hier können Wissenschaftler bereits Erfolge vorweisen: Sie konnten ihre Entdeckungen für die chemische Synthese von Antibiotika-Varianten mit verbesserten Eigenschaften nutzen. In ersten Labortests haben sie sich in geringen Konzentrationen als wirksam gegen einige der gefährlichsten bakteriellen Krankheitserreger erwiesen. Das Team hofft, die Forschung bald in klinische Studien am Menschen überführen zu können. Dies könnte zur Entwicklung einer neuen Klasse von Antibiotika führen, die angesichts der globalen Bedrohung durch antimikrobielle Resistenzen dringend benötigt wird. „Wir glauben, dass dies einer der interessantesten neuen Antibiotikakandidaten seit vielen Jahren ist“, schließt Ghilarov.

Quelle: John Innes Centre, TU Berlin, Artikel: Nature Catalysis, doi: 10.1038/s41929-022-00904-1

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